4月15日消息，哈佛大学疾病研究小组在《科学》期刊上发表文章，预测新冠肺炎将会成为一种季节性威胁，并且将在大流行浪潮之后的冬季反复发作。为避免新冠病毒像流感一样卷土重来，人们可能需要在全球范围内实施“保持社交距离”政策直至2022年。
论文警告说，全球确诊病例接近200万，已无法追踪和根除新冠病毒。除非找到有效的治疗方法或研发出疫苗，否则倘若直接取消社交隔离政策，可能只会导致疫情更加严重。
此外，即便在疫情明显消除的情况下，也应维持对新型冠状病毒的监测，因为到2024年晚些时候，疫情可能会复发。
要了解冠状病毒的近亲
我们使用了来自美国湿热地带的数据来模拟冠状病毒的传播，并预测了到2025年冠状病毒继续蔓延的可能。
在补充材料和方法中描述的一组假设下，该代理与发生率成正比。在随着时间的推移发送强度量化的变化，我们估计的每周有效再生数，定义为平均数目引起的单一感染个体（继发性感染的34，35）。每种β-冠状病毒的有效繁殖数均显示出季节性模式，有效繁殖数的年峰值略高于入射曲线的峰值（图S1）。
我们将分析限制在基于足够样本的“季节性”估算值，这些样本被定义为次年的第40周至第二周的20周，大约是10月至5月。对于HCoV-OC43和HCoV-HKU1，有效繁殖数通常在10月至11月达到顶峰，在2月至5月达到低谷。在我们的数据中包含的五个季节（2014-2019年）中，除去异常值后，HCoV-HKU1的中位有效峰值再现位数为1.85（范围：1.61-2.21），HCoV-OC43的中位有效峰值再现值为1.56（范围：1.54-1.80）。HCoV-HKU1为5，HCoV-OC43为0）。
为了量化免疫力和季节性强迫相对于 β冠状病毒传播动力学的相对贡献，我们采用了回归模型（36），该模型将每个菌株（HKU1和OC43）的有效繁殖数表示为基线可传播常数（相关到基本复制数（R 0）以及每个季节开始时易感人群的比例），由同一菌株感染引起的易感人群的枯竭，由另一菌株感染引起的易感人群的枯竭以及用于捕获进一步无法解释的季节性变化的样条传输强度（季节性强迫）。这些协变量能够解释大多数观察到的有效繁殖数的变异性（调整后的R 2：74.3％）。
这些协变量中每个变量对每周繁殖数的估计乘积效应如图1所示。。不出所料，每种菌株的易感性枯竭与该菌株的传播能力呈负相关。每个菌株的易感性消耗也与其他β冠状病毒菌株的繁殖数量呈负相关，提供了交叉免疫的证据。对于每个发病代理单位，交叉免疫菌株的效果始终小于菌株本身的效果（表S1），但是如果交叉免疫菌株对交叉免疫力的总体影响仍然很大。爆发过大（例如，2014-15年和2016-17年的HCoV-OC43）。
HCoV-HKU1的交叉免疫与自我免疫效果之比大于HCoV-OC43，这表明HCoV-OC43具有更强的交叉免疫性。在季节开始时（10月下旬至12月初），季节性强迫似乎推动了可传递性的上升，而易感性的耗竭在到季节结束时的可传递性下降中起了相对较大的作用。每个菌株的菌株季节系数在各个季节中都相当一致，并且与先前季节的发病率之间没有明显的相关性，这与实验结果表明一年内免疫力的显着下降是一致的。
▲易感性和季节性对菌株有效繁殖数的影响（红色HCoV-HKU1发病率、蓝色为HCoV-OC43发病率，金色为季节性强迫
每个菌株的菌株季节系数在各个季节中都相当一致，并且与先前季节的发病率之间没有明显的相关性，这与实验结果一致表明免疫力在一年内显著下降。
此外，研究结果还表明，其中一种病毒的感染在一定程度上提供了对第二种病毒的保护，导致大多数年份中只有一种病毒很常见。
模拟冠状病毒的传播
接下来，我们将第三种冠状病毒整合到动态传播模型中，以代表冠状病毒。我们假定潜伏期为4.6天和传染期为5天，通过为其他betacoronaviruses的最佳拟合值通知。我们允许交叉豁免，免疫力的持续时间，最大和在季节变化的程度变化。我们假设2020年3月11日为持续传播的建立时间，当时世界卫生组织宣布冠状病毒爆发为大流行，然后在敏感性分析中更改建立时间。对于一组代表性的参数值，我们测量了到2025年的冠状病毒年度感染和冠状病毒年度高峰流行率。我们将大流行后冠状病毒的动态概括为年度暴发，两年一次暴发，零星暴发或虚拟消灭。总体而言，与其他β冠状病毒相比，免疫持续时间较短和交叉免疫程度较小，与冠状病毒引起的总感染发生率较高相关；秋季场所和传播率较小的季节性波动与大流行高峰相伴。模型仿真证明了以下关键点。
冠状病毒可以在一年中的任何时候扩散
在所有建模的场景中，无论建立时间长短，冠状病毒都可以产生大量爆发。冬季/春季机构倾向于爆发高峰较低的疫情，而秋季/冬季机构则导致更为严重的疫情。五年累积发病率在所有机构时间都是可比的。
如果对冠状病毒的免疫力不是永久性的，则很可能会进入常规循环
与大流行性流感相似，许多情况导致冠状病毒与其他人类β-冠状病毒一起进入长期循环，可能在接下来的5年中以每年或每两年的方式出现。短期免疫（大约40周，类似于HCoV-OC43和HCoV-HKU1）有利于建立年度冠状病毒爆发，而长期免疫（两年）则有利于每两年爆发一次。
▲温带地区冠状病毒传播情况
传播的高季节性变化导致在最初的大流行波期间峰值发病率降低，但冬季反复发作较大
流感之间，冠状病毒传播的季节性变化量在地理位置之间可能会有所不同。纽约夏季流感的R 0下降约40％，而佛罗里达州下降近20％，这与估计的HCoV-OC43和HCoV-HKU1的R 0下降相吻合。夏季R 0下降40％，将减少冠状病毒最初大流行波的未缓解峰发生率。然而，较强的季节性强迫会导致夏季低传播期间易感个体的积累增多，从而导致大流行后时期的反复暴发和高峰。
如果对冠状病毒的免疫力是永久的，则该病毒可能在造成重大疫情后消失五年或更长时间
长期免疫力始终导致有效消除冠状病毒并降低总体感染率。如果冠状病毒诱导针对HCoV-OC43和HCoV-HKU1的交叉免疫，则所有β冠状病毒的发生率都可能下降甚至几乎消失。如果冠状病毒对它们产生70％的交叉免疫力，则实际上消除HCoV-OC43和HCoV-HKU1是可能的，这与HCoV-OC43诱导针对HCoV-HKU1的交叉免疫估计水平相同。
与其他beta冠状病毒对冠状病毒的低交叉免疫力可能使冠状病毒似乎消失，仅在数年后恢复
即使冠状病毒免疫仅持续两年，HCoV-OC43和HCoV-HKU1的轻度（30％）交叉免疫仍可有效消除冠状病毒的传播长达三年，然后再次流行。只要冠状病毒没有完全消亡，它就会持续到2024年。
为了说明这些情况，我们使用了最大冬季R 0为2.2，这是根据HCoV-OC43和HCoV-HKU1 的估计R 0得出的。对于冠状病毒，这是基本合理的估计。冬季R 0增加到2.6会导致更严重的爆发，但是情景的定性范围仍然相似。
评估大流行初期的干预方案
无论冠状病毒的大流行后传播动态如何，都需要采取紧急措施来应对持续的流行。药物治疗和疫苗可能需要数月到数年的时间进行开发和测试，而非药物干预（NPI）则是遏制冠状病毒传播的唯一直接手段。在广泛传播冠状病毒的许多国家中，已经采取了社会隔离措施。这些措施的必要持续时间和强度尚待确定。
为了解决这个问题，我们调整了SEIRS传播模型以捕获中度/轻度/无症状感染（占感染的95.6％），导致住院但非重症监护的感染（占感染的3.08％）以及需要进行感染的感染重症监护（占感染的1.32％）。我们假设最坏的情况是HCoV-OC43和HCoV-HKU1没有针对冠状病毒的交叉免疫，这使得冠状病毒模型不受那些病毒的传播动态影响。根据传播模型的拟合，我们假定潜伏期为4.6天，传染期为5天，与其他研究的估计结果一致。不需要重症监护的患者，平均非重症住院时间为8天，需要重症监护的患者为6天，重症监护的平均时间为10天。我们在2.2到2.6之间改变了峰值（冬季）R 0，并允许夏季R 0在60％之间变化（即相对强的季节性）和冬季R 0的 100％（即无季节性），以HCoV-OC43和HCoV-HKU1的季节性强迫推定为指导。
我们以美国的开放式重症监护能力（每10,000名成人0.89张免费病床）作为重症监护需求的基准。我们基于2020年3月11日的流行建立时间来模拟流行轨迹。我们通过将R 0减小0至60％的固定比例来模拟社会疏离。
我们评估了“一次性”的社会疏远干预措施，其中R 0在确定的持续时间（最多20周）内或在流行病建立后的两周内无限期地减少多达60％的时间。我们还评估了间歇性社会疏远措施，其目的是在感染流行率高于阈值时将社会疏远功能设置为“开”，而当感染率低于第二个较低阈值时将社交隔离功能设置为“关闭”，以保持重症监护的数量每10,000名成人中0.89以下的患者。
在冬季为R 0的季节性和非季节性案例中，每10,000人35例的“接通”门槛实现了这一目标= 2.2。我们选择每10,000名成年人中有5例作为“关闭”阈值。选择这些阈值以定性说明间歇性干预方案；在实践中，需要根据当地的流行病动态和医院的能力来调整阈值。我们围绕这些阈值进行了敏感性分析，以评估它们如何影响干预的持续时间和频率。我们还实现了一个模型，在潜伏期，传染期和每个住院期间均设有额外的隔间，以使这些状态下的等待时间是伽玛分布的，而不是呈指数分布的。
最后，我们评估了有效性和持续时间各不相同的一次性社会疏远工作对有或没有季节性强迫的流行高峰和流行时间的影响。当传播不受季节强迫时，一次性的社会疏远措施减少了流行高峰。在所有情况下，取消模拟的社会疏远措施后，感染都将重新流行。但是，更长和更严格的暂时性社会距离并不总是与流行病高峰规模的进一步减少相关。例如，在20天的社交间隔中，R 0降低了60％，复活的峰值大小几乎与不受控制的流行病的峰值大小相同：社会疏远是如此有效，以至于几乎没有建立任何人口免疫力。峰值大小的最大减少来自于社会距离的强度和持续时间，这些事件将峰值之间的情况大致相等地划分为各个峰值。
▲在没有季节性影响下的一次性社交隔离情况
间歇性的社会疏远可以防止超出重症监护能力。由于感染的自然史，社交距离开始和重症监护需求高峰之间大约有3周的时间间隔。当季节性强行传播时，夏季的社交距离可能比R 0时少全年保持最大冬季值不变。随着流行的继续，间隔措施之间的时间长度增加，因为人群中免疫力的积累减慢了感染的恢复速度。然而，在目前的重症监护能力下，冠状病毒流行的总体持续时间可能会持续到2022年，这需要在25％之间采取社会隔离措施。当在75％潜伏期，传染期和住院期为伽马分布时，发病率会更快上升，因此需要较低的门槛来实施隔离措施和更频繁的干预措施。
▲带有当前和扩大的重症监护能力的间歇性社交隔离情况
讨论
回顾哈佛大学这项研究的结果，未来五年，新冠肺炎总发病率将取决于它在第一次大流行后是否会变成常规复发的疾病，这又主要取决于新型冠状病毒的免疫持续时间。
到2025年，冠状病毒的总发病率将主要取决于免疫时间的长短，并且在较小程度上取决于HCoV OC43 / HKU1与冠状病毒之间存在的交叉免疫力。最初的大流行波的强度从根本上取决于建立流行时的基本繁殖数量：如果繁殖发生在秋天，繁殖数量增加，可能会在整个夏季通过接触者追踪和检疫来保持流行病控制的国家发生这种情况，或者如果冠状病毒的夏季传播率不像HCoV-OC43和HCoV-HKU1一样受到夏季传播率下降的影响，那么可能会感染。
一次性的社会疏远措施可能会将冠状病毒流行高峰推到秋天，如果冬季可传播性增加，可能会加重重症监护资源的负担。间歇性的社会疏离可能会将重症监护需求维持在当前阈值之内，但是将需要进行广泛的监视以正确确定疏离措施的时机，并避免重症监护能力超标。新疗法，疫苗可以减轻对社会进行严格疏散以保持对流行病控制的需求。在没有此类干预的情况下，可能需要在2022年之前保持监视和间歇性间隔（或者如果有效则保持间隔），这将带来巨大的社会和经济负担。
除非重症监护能力显着提高或治疗或疫苗可用，否则到2022年可能需要间歇性隔离。
研究人员认为，即使是间歇性的长时间隔离，也可能对经济、社会和教育产生严重的负面影响。如果社交隔离效果不佳或持续时间不够长，或将对医疗系统造成严重负担。
必须强调的是，没有任何一个模型能够真正精准地再现现实。
我们的观察结果与其他有关冠状病毒传播可能如何发生的预测以及对遏制当前疫情可能需要的缓解努力的评估是一致的。使用来自瑞典的数据进行的建模研究发现，冠状病毒传播的季节性建立可能在大流行后时期。观测和模拟研究发现，早期实施强有力的社会隔离是控制冠状病毒的传播必不可少的是，在没有新的治疗或预防措施，如积极的情况下，发展发现和隔离，间歇性隔离措施可能是在增强人口免疫力的同时避免压倒性重症监护能力的唯一方法。
我们的研究受到多种限制。仅有五个季节的冠状病毒观测数据，尽管其发病模式与瑞典一家医院十年来的数据相似。我们假设样条系数在所有季节中都是恒定的，尽管根据潜在的驱动因素，每年的季节强迫可能不同。为了防止传播模型变得不合理地复杂，我们假设在不同季节间的强迫，每例感染的力，潜伏期或传染期之间无差异。但是，我们对这些值的估计在文献估计的范围内。尽管疾病的动力学因年龄而异，但我们没有足够的数据来参数化年龄结构模型。我们也没有直接模拟学校开学后产生的任何影响，这可能会导致初秋的传播强度进一步提高。传播模型是确定性的，因此无法捕获冠状病毒灭绝的可能性。它也不包含地理结构，因此无法评估空间异质性传输的可能性。随着更多关于冠状病毒发病率的数据的获得，建立空间显式模型将变得更加可行。这些将有助于确定流感在不同地理位置之间的季节性强迫是否存在差异，还将有助于在考虑重新引入的情况下评估流行病灭绝的可能性。大流行后爆发的时间和强度也可能取决于国外的随机引进，可以使用更复杂的全球模型进行评估。
我们使用测试阳性百分率乘以ILI百分率来估算冠状病毒的发生率，直至比例常数。当使用阳性测试的原始数量和阳性阳性的百分比作为发生率代理时，结果相似。虽然已证明测试阳性百分率乘以ILI百分率是流感发生率的最佳可用代表之一，但尚不清楚该方法与冠状病毒感染的实际发生率之间的转换，因此我们无法进行精确估算整体冠状病毒的发病率。毫无疑问，这种转换将取决于进行这些估计的特定人口。在最近的一项研究中，估计有4％的冠状病毒患者就医，只有一小部分接受了测试。另外，我们用来估计有效繁殖数的方法取决于序列间隔的分布，这对于经常传播的人类冠状病毒还没有得到很好的研究。我们使用了SARS-CoV-1（与冠状病毒关系最密切的冠状病毒）的最佳证据。
我们的发现仅适用于温带地区，占世界人口的60％，而且爆发的规模和强度可通过人际平均接触率，地点以及非药品和药品的时间和有效性的差异来进一步调节干预。热带地区呼吸系统疾病的传播动态可能要复杂得多。但是，我们预计，如果冠状病毒的大流行后传播确实在温带地区得以遏制，则由季节性暴发导致的热带地区在北部和南部也将继续传播。通过这样的播种，任何菌株长期消失的可能性均较小，但根据我们的模型，冠状病毒的有效繁殖数在每个菌株消失的大部分时期都保持在1以下，这意味着播种只会适度缩短这些消失。
我们的发现表明了解当前冠状病毒爆发将如何发展所需的关键数据。最关键的是，血清学研究可以表明人群免疫的程度，免疫是否减弱以及以何种速率发生。在我们的模型中，该比率是未来几年冠状病毒总发病率的关键调节因素。虽然持久的免疫力会降低总体感染率，但也会使疫苗功效试验变得复杂，因为在进行此类试验时，如寨卡病毒一样，病例数会减少。在我们对大流行初期的控制措施的评估中，我们假设冠状病毒感染诱导的免疫力至少持续两年，但是如果冠状病毒免疫力下降得更快，可能需要扩大社会隔离措施。此外，如果血清学数据显示存在许多导致免疫力的无证无症状感染，则可能需要减少社交距离。血清学也可能表明冠状病毒，HCoV-OC43和HCoV-HKU1之间是否存在交叉免疫，这可能会影响冠状病毒的大流行后传播。我们预计这种交叉免疫将减轻冠状病毒爆发的强度，尽管一些人推测先前冠状病毒感染诱导的抗体依赖性增强可能会增加对冠状病毒的敏感性并加剧感染的严重性。目前，很少有数据描述冠状病毒之间的ADE，但是如果确实存在，它可能会促进β冠状病毒株的协同循环。
为了实现间歇性的社会疏远，有必要进行广泛的病毒检测以进行监测，以监测何时触发了疏远的流行阈值。如果没有此类监视，则可以使用重症监护床的可用性来代替患病率，但是由于距离和重症监护需求的高峰之间的时差可能导致重症监护资源的经常超支，因此该指标远非最佳。如果传染期，潜伏期和住院期遵循峰值分布，重症监护资源也有更大的超支风险（例如伽玛与指数）。测量这些时间的分布，而不仅仅是测量其平均值，将有助于为疏远干预措施设定更有效的阈值。在某些情况下，强烈的社会隔离可能能够减少冠状病毒足够的流行，以保证战略上的转变，以追踪接触和遏制的努力，已经发生在中国。尽管如此，已经实现了这种程度的疫情控制的国家应该为可能的再次大规模感染和恢复社会隔离措施做准备，特别是如果季节性强迫导致冬季可传播性增加的话。此外，冠状病毒的冬季高峰将与流感的高峰发病率相吻合，进一步给医疗保健系统带来压力。
冠状病毒的治疗或疫苗将减少维持疫情控制所需的社会距离的持续时间和强度。治疗可以减少需要重症监护的感染比例，并可以减少传染性的持续时间，这可以直接或间接（通过降低R 0来实现）减少对重症监护资源的需求。疫苗将加速人群中免疫力的积累，减少总体流行时间，避免可能需要重症监护的感染。此外，如果有许多未记录的免疫感染，则可能比我们的模型建议的更早达到畜群免疫阈值。尽管如此，冠状病毒仍具有挑战强大的医疗保健系统的能力，而药物干预措施的开发和广泛采用最多需要数月的时间，因此几乎肯定有必要持续或间歇性地远离社会。
总之，在未来五年中，冠状病毒疾病的总发病率将主要取决于它在最初的大流行波之后是否进入正常的循环，而这又主要取决于冠状病毒的免疫持续时间感染赋予。大流行和大流行后爆发的强度和时间取决于一年中何时建立广泛的冠状病毒感染，并在较小程度上取决于季节性可传播性的变异程度和交叉免疫水平存在于β-冠状病毒之间。
社会疏远策略可以减少冠状病毒感染使卫生保健系统紧张的程度。高效的距离划分可以充分降低冠状病毒的发生率，从而使基于接触者跟踪和隔离的策略可行，就像韩国和新加坡一样 无效的一次性疏导工作可能会导致长时间的单峰流行病，医疗保健系统的压力程度以及所需的疏散持续时间视效果而定。
直到2022年，才可能需要间歇性间隔，除非重症监护能力显著提高或治疗或疫苗可用。作者意识到，即使是间歇性的长时间间隔，也可能对经济，社会和教育产生严重的负面影响。我们对此类政策进行建模的目的不是认可这些政策，而是确定在其他方法下的流行病趋势，确定补充干预措施，例如扩大ICU能力并确定减少ICU需求的治疗方法，并激发创新思想，以扩大对大流行病的控制范围。
我们的模型提出了各种方案，就是为了预测可能的冠状病毒传播方式。考虑到持续可能带来的经济负担，我们对这些情况的可取性不持任何立场。该模型将根据当地情况进行定制，并在可获得更准确的数据时进行更新。需要进行纵向血清学研究，以确定对冠状病毒的免疫力的程度和持续时间，并应在未来几年中进行流行病学监测，以预见复发的可能性。